自 1965 年以來(lái)，世界衛(wèi)生組織 WHO 定期更新關(guān)于對(duì)糖尿病進(jìn)行分類(lèi)的指南，目前已發(fā)布了 5 個(gè)版本，其中經(jīng)典的「 WHO 1999 年糖尿病 4 分類(lèi)」距今已超過(guò) 20 年，2019 年最新版的 WHO 糖尿病分類(lèi)將糖尿病分為 6 類(lèi)。與既往的 4 個(gè)糖尿病分型相比，除了刪除 T1DM 和 T2DM 的亞型、更新了成人隱匿性自身免疫性糖尿病「LADA」、特定遺傳缺陷單基因糖尿病、孕期糖尿病的命名方法外，亮點(diǎn)就是新增 2 個(gè)分型分別稱為混合型糖尿病和未分類(lèi)糖尿病。WHO 1999 年與 2019 年糖尿病分型的不同? T1DM 刪除 1A 和 1B 兩種免疫學(xué)分型既往，T1DM 根據(jù)是否伴隨免疫學(xué)指標(biāo)分為免疫介導(dǎo)性 1 型和特發(fā)性 1 型。70% ～ 90% 的 T1DM 患者在診斷時(shí)可發(fā)現(xiàn)有免疫介導(dǎo)過(guò)程的證據(jù)，該過(guò)程有針對(duì)谷氨酸脫羧酶「GAD65」、胰島抗原-2「IA-2」、ZnT8 轉(zhuǎn)運(yùn)體或胰島素的 β 細(xì)胞自身抗體，并且與控制免疫反應(yīng)的基因相關(guān)；缺乏免疫特征的 T1DM 具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但有些人可能是單基因形式的糖尿病。這兩組 T1DM 以前也被稱為 1A 型「自身免疫型」和 1B 型「非免疫型」糖尿病，但這一術(shù)語(yǔ)不常使用，在臨床上也沒(méi)有幫助。因此，新版指南僅提及 T1DM，不包括 WHO1999 年分類(lèi)中使用的亞型。? T2DM 刪除胰島素抵抗和分泌缺陷兩個(gè)子類(lèi)WHO 1999 糖尿病分類(lèi)中將 T2DM 分為胰島素抵抗為主和胰島素分泌缺陷為主兩個(gè)子類(lèi)，胰島素抵抗為主者存在胰島素相對(duì)性缺乏的情況，胰島素分泌缺陷者通常也伴胰島素抵抗，兩者很難仔細(xì)區(qū)分，臨床通常不予鑒別，在新版指南中則將子類(lèi)刪除，統(tǒng)稱為 T2DM。在成年人中為了區(qū)分 T1DM 和 T2DM ，提出了新的疾病類(lèi)別和術(shù)語(yǔ)，包括緩慢進(jìn)展的免疫介導(dǎo)糖尿病和酮癥傾向 T2DM。? 緩慢進(jìn)展的免疫介導(dǎo)成人糖尿病多年來(lái)，人們一直在描述一種由免疫介導(dǎo)的糖尿病的緩慢進(jìn)展形式，最常見(jiàn)于最初被認(rèn)為臨床表現(xiàn)是 T2DM 病的成年人，但他們有證據(jù)顯示存在胰島自身抗體，可以與胰島細(xì)胞中的非特異性細(xì)胞質(zhì)抗原、谷氨酸脫羧酶「GAD」、蛋白酪氨酸磷酸酶 1A-2、胰島素或 ZnT8 發(fā)生反應(yīng)。這種形式的糖尿病通常被稱為「成人隱匿性自身免疫性糖尿病 LADA」，使用「隱匿性」一詞的基本原理是為了將這些緩慢發(fā)病病例與經(jīng)典成人 T1DM 區(qū)分開(kāi)來(lái)。「緩慢進(jìn)展的免疫介導(dǎo)成人糖尿病 LADA」其臨床特點(diǎn)介于 T1DM 和 T2DM 之間，故又稱為 1.5 型糖尿病。緩慢進(jìn)展的免疫介導(dǎo)成人糖尿病和 T1DM 之間的相對(duì)差異包括肥胖、代謝綜合征的特征、保留更多 β 細(xì)胞功能、表達(dá)單一自身抗體（特別是 GAD65）和攜帶 TCF7L2 基因多態(tài)性。
「診斷標(biāo)準(zhǔn)」
? 這種類(lèi)型的糖尿病沒(méi)有普遍的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但通常使用三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：
1）谷氨酸脫羧酶 GADA 自身抗體陽(yáng)性；
2）診斷時(shí)年齡超過(guò) 35 歲；
3）診斷后的前 6 ~ 12 個(gè)月不需要胰島素治療。
? 目前中國(guó) LADA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：糖尿病診斷成立后，排除妊娠糖尿病或其他特殊類(lèi)型糖尿病，并具備下述 3 項(xiàng)：
1）胰島自身抗體陽(yáng)性「GADA 為首先推薦檢測(cè)的抗體，聯(lián)合 IA-2A、IAA、ZnT8A 可提高檢出率」；
2）診斷時(shí)年齡 ≥ 18 歲；
3）診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療。
「治療原則」
早期使用胰島素治療 LADA 較其他藥物獲益更大，胰島素應(yīng)該在 LADA 起病初期使用，或盡量在其他口服降糖藥前早期使用。其他可以應(yīng)用于 LADA 的降糖藥有：雙胍類(lèi)、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類(lèi)、DPP-4 抑制劑、GLP-1 受體激動(dòng)劑。
注意：磺脲類(lèi)藥物很難控制 LADA 患者的血糖，同時(shí)，它可增加胰島自身抗原的表達(dá)，維持 ICA 陽(yáng)性，使 LADA 患者胰島 β 細(xì)胞功能減退加快。因此，目前多主張避免使用磺脲類(lèi)藥物治療 LADA。
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酮癥傾向 2 型糖尿病是一種不尋常的非免疫酮癥傾向糖尿病，首次報(bào)道于美國(guó)紐約弗拉布什（Flatbush）的年輕非裔美國(guó)人中。隨后在撒哈拉以南非洲人群中描述了相似的表型。
通常，此類(lèi)患者有酮癥并有嚴(yán)重胰島素缺乏表現(xiàn)，隨后進(jìn)入緩解期暫時(shí)不需要胰島素治療。報(bào)告顯示，這些人中有 90% 在 10 年內(nèi)會(huì)發(fā)生進(jìn)一步的酮癥事件。
在高收入國(guó)家，肥胖男性似乎最容易患這種類(lèi)型的糖尿病，但在低收入國(guó)家人口中瘦個(gè)體中也觀察到了類(lèi)似的表現(xiàn)模式。在所有人群中都可觀察到酮癥傾向 2 型糖尿病，而在歐洲裔人群中最不常見(jiàn)。
雖然它可表現(xiàn)為糖尿病酮癥酸中毒，但隨后的臨床過(guò)程更像 T2DM 。潛在的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。疾病出現(xiàn)時(shí)會(huì)存在 β 細(xì)胞的短暫分泌缺陷，在緩解期胰島素分泌能力顯著恢復(fù)。沒(méi)有觀察到遺傳標(biāo)記或自身免疫的證據(jù)。
可從糖尿病發(fā)病的特定流行病學(xué)、臨床和代謝特征以及胰島素分泌和作用受損的自然史方面來(lái)區(qū)別酮癥傾向 2 型糖尿病與T1DM 和經(jīng)典 T2DM。葡萄糖毒性可能在酮癥傾向 2 型糖尿病的急性和階段性 β 細(xì)胞障礙中起作用。
胰島素治療后血糖恢復(fù)正常，會(huì)伴隨著 β 細(xì)胞胰島素分泌功能的顯著和長(zhǎng)期改善。該類(lèi)患者在應(yīng)用胰島素治療血糖得到控制后，大多數(shù)患者的胰島細(xì)胞功能得到明顯恢復(fù)，高糖毒性所導(dǎo)致的 IR 也會(huì)得到改善，在隨后的血糖控制中應(yīng)用口服降糖藥血糖控制也良好，預(yù)后與普通 T2DM 類(lèi)似。
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全球范圍內(nèi)肥胖患病率的增加導(dǎo)致兒童和年輕人中?？稍\斷出 T2DM；同時(shí)，與過(guò)去相比， T1DM 中兒童和年輕人超重或肥胖現(xiàn)象更為普遍；酮癥或酮癥酸中毒也不單單局限于 T1DM。這些問(wèn)題使得糖尿病的分類(lèi)變得困難，特別是在診斷方面。臨床上部分患者很難在疾病之初就能將糖尿病進(jìn)行準(zhǔn)確分型，因此引入了「未分類(lèi)糖尿病」。這是一個(gè)暫時(shí)的類(lèi)別，因?yàn)?span style="margin:0px;padding:0px;">對(duì)于大多數(shù)在診斷時(shí)被貼上這種標(biāo)簽的人來(lái)說(shuō)，可以在診斷后的某個(gè)時(shí)候被確診為合適的類(lèi)型。根據(jù) 2017 版中國(guó) 2 型糖尿病防治指南，對(duì)于不能明確分類(lèi)的糖尿病可以先做一個(gè)臨時(shí)性分類(lèi)以指導(dǎo)治療，然后依據(jù)對(duì)治療的反應(yīng)以及隨訪觀察其臨床表現(xiàn)，再重新評(píng)估、分型。雖然進(jìn)一步的檢查可能有所幫助：包括檢測(cè) C 肽和 T1DM 相關(guān)的自身抗體，以及隨時(shí)間監(jiān)測(cè)內(nèi)源性胰島素分泌過(guò)程，但這些檢查在世界范圍內(nèi)并不廣泛，故糖尿病的精確診斷仍然存在困難。此次 2019 版新增的未分類(lèi)糖尿病這一分型，則主要適用于此種情況，當(dāng)患者血糖達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)而又不能準(zhǔn)確分型時(shí)，則可以診斷為未分類(lèi)糖尿病。關(guān)于此類(lèi)型糖尿病，其在處理上與既往一致，依舊是繼續(xù)對(duì)糖尿病進(jìn)行分類(lèi)嘗試，以支持適當(dāng)?shù)墓芾頉Q策。4、妊娠期首次發(fā)現(xiàn)高血糖：妊娠糖尿病、妊娠期糖尿病2013 年 WHO 更新了其 1999 年版在妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)高血糖的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。2019 年新的分類(lèi)包括兩類(lèi)妊娠時(shí)首次發(fā)現(xiàn)的高血糖，一種是妊娠期糖尿病，其定義與非孕人群相同；另一種是妊娠糖尿病（gestational diabetes），由新推薦的血糖切點(diǎn)定義，該切點(diǎn)低于糖尿病的診斷切點(diǎn)。妊娠后發(fā)現(xiàn)血糖升高，血糖高但低于糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，為妊娠糖尿病，達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，則診斷為妊娠期糖尿病，與既往的 GDM 和妊娠期顯性糖尿病相對(duì)應(yīng)。妊娠期首次發(fā)現(xiàn)高血糖分類(lèi)自從世界衛(wèi)生組織上一次對(duì)糖尿病進(jìn)行分類(lèi)以來(lái)已 20 年，在定義潛在分子遺傳學(xué)方面已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，這些分子遺傳學(xué)可以幫助識(shí)別糖尿病的特定亞型。這些進(jìn)展揭示了各臨床亞組的遺傳異質(zhì)性，并使新的遺傳綜合征得以識(shí)別。最重要的進(jìn)展是基因診斷可以改善一些人的治療結(jié)局，但在糖尿病患者總數(shù)中只占一小部分。因此，在一些國(guó)家，基因檢測(cè)已被用于特定的人群亞組，作為臨床管理的輔助手段。一種簡(jiǎn)單的糖尿病單基因亞型分類(lèi)方法是使用突變基因的基因符號(hào) + 臨床綜合征。例如：
由于 KNJ11 突變而被診斷為永久性新生兒糖尿病（PNDM）的兒童被標(biāo)記為 KCNJ11 PNDM。
如果有臨床診斷為 PNDM，但沒(méi)有檢查基因突變或沒(méi)有發(fā)現(xiàn)基因突變，那么該患者將僅被歸類(lèi)為 PNDM。
單基因糖尿病是由單基因缺陷引起的，其中 β 細(xì)胞功能的單基因缺陷的發(fā)病率高于胰島素作用的基因缺陷，尤其以青少年起病的成人糖尿?。∕ODY）最常見(jiàn)。本病病因明確，遺傳檢測(cè)是診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)。單基因糖尿病患者通常不典型，容易被誤診、漏診，但一旦被明確診斷后，對(duì)于后續(xù)的治療方案、個(gè)體化的血糖管理、疾病預(yù)測(cè)及遺傳咨詢等均有益處。兒童單基因糖尿病臨床診斷與專(zhuān)家共識(shí)指出，單基因糖尿病的診斷主要包括兩點(diǎn)：一是符合糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，二是分子遺傳學(xué)確定診斷。臨床出現(xiàn)以下信息提示需要進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測(cè)：
1）6 月齡前發(fā)病；
2）6 ～ 12 個(gè)月齡起病，自身抗體陰性；
3）合并有胰腺外病變；
4）家族 3 代以上高血糖或糖尿病史；
5）診斷 T1DM 5 年后，仍有部分胰島 β 細(xì)胞功能保留，胰島素需要量低，血清及 C 肽在正常范圍或稍低；
6）輕度、非進(jìn)展的空腹高血糖；
7）新生兒期有高胰島素性低血糖癥；
8）與肥胖程度不符合的顯著黑棘皮病表現(xiàn)，可伴有高甘油三酯等脂代謝異常表現(xiàn)；
9）不尋常的脂肪分布，如中央脂肪堆積，四肢脂肪缺乏或肌肉發(fā)達(dá)。
圖源：作者繪制
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β 細(xì)胞功能的單基因缺陷糖尿病中又以 MODY 最常見(jiàn)，MODY 是以胰島素分泌受損為特征的單基因糖尿病，患兒多保留一定的胰島素分泌能力，常呈常染色體顯性遺傳，如無(wú)家族史提供，容易被誤診為 T1DM 或 T2DM。
6、未來(lái)分類(lèi)系統(tǒng)
為了開(kāi)發(fā)新的分類(lèi)系統(tǒng)，需要在理解高血糖和糖尿病的各種病因病理途徑和機(jī)制方面取得進(jìn)展。雖然經(jīng)典的 T1DM 和 T2DM 通常可以在臨床上區(qū)分，但是許多糖尿病患者所表現(xiàn)的特征，可能讓鑒別分型出現(xiàn)困難。
確定混合性亞類(lèi)是代表不同的實(shí)體還是（疾?。┻B續(xù)譜的一部分，還需要新的認(rèn)知。研究的當(dāng)務(wù)之急是闡明 β 細(xì)胞破壞或功能減弱的病因病理途徑。
由于這是所有糖尿病的共同特征，未來(lái)的分類(lèi)系統(tǒng)有可能將重點(diǎn)放在這一點(diǎn)上，前提是能夠識(shí)別與獨(dú)特臨床亞型相關(guān)的獨(dú)特途徑，這些途徑可能與個(gè)體化治療相關(guān)。
需要生物標(biāo)志物和成像工具來(lái)評(píng)估 β 細(xì)胞質(zhì)量和功能質(zhì)量的喪失，并監(jiān)測(cè)治療干預(yù)的進(jìn)展和反應(yīng)。
科學(xué)審核 張前進(jìn) 副主任醫(yī)師
徐州醫(yī)科大學(xué)附屬沭陽(yáng)縣人民醫(yī)院
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文章來(lái)源于內(nèi)分泌時(shí)間，作者木木
